Родился 12 марта 1868 г. в д. Студенец Климовичского уезда Могилевской губернии (сейчас Климовичский район, Могилевская область) в семье сельского священника. Старший из 18 детей.
1874 г. – семья Лепешинских переехала в д. Литвиновичи Рогачевского уезда Могилевской губернии (сейчас аг. Литвиновичи, Кормянский район, Гомельская область).
В 1885–1886 учебном году окончил курс восьмиклассной Могилевской мужской гимназии.
1886–1890 гг. – учился на физико-математическом факультете Императорского Санкт-Петербургского университета (сейчас Санкт-Петербургский государственный университет). Исключен за участие в кружке народовольцев.
1891 г. – экстерном окончил Императорский университет Святого Владимира в Киеве (сейчас Киевский национальный университет им. Тараса Шевченко). В г. Пинске жил под надзором полиции.
1894 г. – в революционном движении, 1898 г. – в РСДРП (Российская социал-демократическая рабочая партия), 1903 г. – большевик.
1900 г. – корреспондент газеты «Искра».
Неоднократно подвергался арестам, сидел в тюрьме, был в ссылке (1898–1900), (1902–1903).
1903 г. – эмигрировал в Швейцарию.
1905–1907 гг. – вел партийную работу в г. Екатеринославле (сейчас г. Днепр, Украина), г. Петербурге (сейчас г. Санкт-Петербург), сотрудничал в большевистских газетах «Вперед», «Эхо», «Казарма».
1907–1909 гг. – преподавал математику в Оршанском реальном училище, отдавая много сил революционному воспитанию молодежи. На Оршанском железнодорожном узле (вместе с женой О.Б. Лепешинской) возродил организацию РСДРП, был арестован и заключен в тюрьму, из-за отсутствия улик выпущен на волю.
1909 г.  – работал в статистическом бюро при Московской городской управе.
После Февральской революции – городской голова в г. Орше. Во время Октябрьской революции (1917) – один из руководителей Оршанской партийной организации, почетный председатель ВРК (Военно-революционный комитет).
1918–1919 гг. – член коллегии Наркомпроса, заведующий отделом реформы школы.
1919–1920 гг. – заместитель наркома просвещения Туркестанской Республики (Ташкент).
1921–1924 гг. – заместитель председателя Истпарта (Комиссия по истории партии и истории революции при ЦК РКП(б)).
1925 г. – председатель Центрального комитета Международной организации помощи борцам революции в СССР.
1927–1930 гг. – директор Исторического музея (сейчас Государственный исторический музей), в 1935–1936 гг. – музея Революции СССР (сейчас Государственный центральный музей современной истории России).
30 сентября 1944 г. П.Н. Лепешинский умер в г. Москве. Похоронен на Новодевичьем кладбище.

Награды:

• Орден Трудового Красного Знамени (1943)

Источник: Корнилович, Э. А. Лепешинский Пантелеймон Николаевич / Э. А. Корнилович // Беларусь: созвездие политических имен : историко-биографический справочник / Э. А. Корнилович. – Минск, 2009. – С. 64–65.

П.Н. Лепешинский – один из инициаторов разработки и авторов «Положения о единой трудовой школе РСФСР» и «Основных принципов единой трудовой школы РСФСР» (1918). Под его руководством были созданы первые советские учебные планы и программы.
В 1918 г. выдвинул и обосновал (совместно с В. Познером) «Московский проект» – наиболее радикальный вариант реформы, предусматривающий наряду с общедемократическими положениями (всеобщее бесплатное светское, равное для всех образование) установление непрерывного учебного года с 7-дневной рабочей неделей (в т. ч. 2 дня на экскурсии), разработку примерных (базовых) программ, замену классов по возрастам группировкой учащихся по уровню подготовленности, предметного преподавания цикловым, учебников рабочими книгами.
П.Н. Лепешинский обосновал модель школы-коммуны – нового типа учебного заведения, то есть общины, построенной на принципах самоуправления, самообслуживания и организации «умственных форм труда». Свои идеи реализовал в «Первой советской опытно-показательной школе-коммуне» (1918), организованной им в д. Литвиновичи Рогочевского уезда Могилевской губернии (сейчас аг. Литвиновичи, Кормянский район, Гомельская область). 
В 1919 г. школа-коммуна переехала в г. Москву, где на ее базе была создана московская, опытно-показательная школа-коммуна им. П.Н. Лепешинского. Многие положения Лепешинского, связанные с деятельностью школы-коммуны, были в дальнейшем использованы в практике А.С. Макаренко.
Работая в Туркестанской Республике, Лепешинский добился улучшения материальной базы учебных заведений, организовал подготовку педагогических кадров школ для коренного населения, в том числе в Туркестанском (сейчас Ташкентский) университете, был инициатором 1-го республиканского съезда работников народного образования (1920).
Автор трудов по истории партии, педагогики, воспоминаний о В.И. Ленине: биографический очерк «Жизненный путь Ильича» (Москва, 1924), книги: «По соседству с Владимиром Ильичем» (Ленинград, 1925), «Вокруг Ильича» (Харьков, 1926), «На повороте» (Ленинград, 1925) и др.
В годы Великой Отечественной войны, находясь в г. Москве, работал над завершением романа «Борьба и творчество», который создавался в течение 20 лет.
Писал под псевдонимами: Лапоть, Олин, Пскович.

В г. Москве на фасаде Первого Дома Советов (по адресу ул. Серафимовича, 2/20 – Берсеневская набережная) была установлена мемориальная доска, посвященная семье Лепешинских.
1976–1997 гг. – в Дальневосточном морском пароходстве в реестре был грузовой теплоход «Пантелеймон Лепешинский».
С 1967 г. установлена Государственная премия БССР им. П.Н. Лепешинского за лучшие публицистические произведения (присуждалась до 1991).
Именем Лепешинского названы улицы в городах Бобруйск, Могилев, Гомель, Орша, Чериков, Кричев, Псков, аг. Литвиновичи Кормянского района Гомельской области.
Имя П.Н. Лепешинского присвоено сельскохозяйственному предприятию и средней школе в Кормянском районе.
Действует «Кормянский районный мемориальный музей П.Н. Лепешинского». Экспозиции, посвященные Лепешинскому, есть в городах Костюковичи и Кричев.

Киновоплощения

• Кинофильм «В начале века» (1961). В роли Лепешинского – Леонид Михайлович Евтифьев.
• Кинофильм «Нетерпение души» (1986). В роли Лепешинского – Вячеслав Васильевич Тихонов.

• [Лепешинский Пантелеймон Николаевич] // Празднование столетия юбилея Могилевской мужской гимназии. 1809–1909 / составитель М. Созонов. – Могилев, 1910. – С. 181.
• Агент Ленинской «Искры» : П. Н. Лепешинский // Корнилович, Э. А. Революцией призванные / Э. А. Корнилович. – Минск, 1980. – С. 24–35.
• Андрэева, Е. Адзін з рэфарматараў адукацыi : да 130–годдзя з дня нараджэння П. М. Лепяшынскага / Е. Андрэева // Настаўніцкая газета. – 1998. – 28 лютага. – С. 2.
• Банышевская, Н. Солдаты революции : Пантелеймон Николаевич Лепешинский / Наталья Банышевская // Родная ніва (Клімавічы). – 4 лістапада. – 2006. – С. 4 : фото.
• Булацкий, Г. В. Ленинской гвардии солдат : очерк о жизни и деятельности П. Н. Лепешинского / Г. В. Булацкий. – Минск : Беларусь, 1963. – 312 с. : ил.
• Булацкий, Г. В. Оружием слова : о публицистической деятельности П. Н. Лепешинского / Г. В. Булацкий. – Минск : Беларусь, 1968. – 114 с.
• Корнилович, Э. «Меня бросили в Трубецкой бастион» : Лепешинский Пантелеймон Николаевич / Эдуард Корнилович // Корнилович, Э. Беларусы в Петропавловке / Э. А. Корнилович. – Минск, 2014. – С. 135–152 : фото.
• Лепешинский Пантелеймон : фотоальбом / составитель Г. В. Булацкий. – Минск : Беларусь, 1985. – 28 с.
• Лепешинский Пантейлеймон Николаевич : (1868–1944) // Белорусы, прославившие Россию. Россияне, прославившие Беларусь : биографический справочник / Постоянный комитет Союзного государства ; [автор текста А. А. Звозников]. – Минск, 2011. – С. 82.
• Лепешинский Пантелеймон Николаевич : автобиография // Деятели СССР и революционного движения России : энциклопедический словарь Гранат / Институт марксизма-ленинизма при ЦК КПСС ; [редактор Ю. Ю. Фигатнер]. – Репринтное издание. – Москва, 1989. – С. 509–511.
• Лепяшынскі Панцеляймон Мікалаевіч // Асветнікі зямлі Беларускай : X – пачатак XX ст. / рэдактар Г. П. Пашкоў. – 2-е выданне. – Мінск, 2006. – С. 257.
• Лепяшынскі Панцеляймон Мікалаевіч // Культура Беларусі : энцыклапедыя : у 6 т. / галоўны рэдактар В. В. Калістратава. – Мінск, 2014. – Т. 5. – С. 66.
• Лепяшынскі Панцеляймон Мікалаевіч // Энцыклапедыя гісторыі Беларусі : у 6 т. / [рэдкалегія: Г. П. Пашкоў і інш]. – Мінск, 1997. – Т. 4. – С. 353.
• Мельнікаў, М. Школа Лепяшынскага / М. Мельнікаў // Магілёўская праўда. – 1990. – 28 жніўня. – С. 4 ; 29 жніўня. – С. 4.
• Нікалаеў, М. Горад чыноўнікаў і рэвалюцыянераў : у змесце пра Панцеляймона Мікалаевіча Лепяшынскага // Нікалаеў, М. Беларускі Пецярбург / Мікола Нікалаеў. – Санкт–Пецярбург, 2009. – С. 78.
• Садовский, А. Борьба и творчество / А. Садовский // Прометей : историко-биографический альманах / [составитель В. Лавров ; редакторы: В. Н. Ганичев и др.]. – Москва, 1987. – Т. 14. – С. 13–26 : фото.
• Садовский, А. С. П. Н. Лепешинский : страницы биографии / А. С. Садовский. – Минск : Беларусь, 1985. – 208 с. : ил.
• Стишова, Л. И. Товарищи в борьбе : (о П. Н. Лепешинском) / Л. Стишова. – Москва : Издательство политической литературы, 1973. – 104 с. : ил. – (Герои советской родины).
• Чернов, Ю. Сподвижники : повесть о Пантелеймоне Лепешинском / Юрий Чернов. – Москва : Издательство политической литературы, 1986. – 412 с.
• Шведов, О. Школа имени Лепешинского / Олег Шведов // Белорусская нива. – 2009. – 29 января. – С. 4.